说来惭愧，这论文还是学生先发给我的，让我一起来膜拜大佬，然后我真的膜拜到了半夜。
先说结论，这技术是一个不亚于 CRISPR 的技术，可以说是一个能改变生物工具箱的技术。这技术不管是用在基因编辑，生物医药，甚至癌症治疗上，都有大用。
再加上张峰在 21 年开发的那套叫做 SEND 的 RNA 递送系统，这都可以和 eCIS 系统结合，做成一个 CRISPR 组合包了。
甚至我怀疑，这两个技术本身，就是张峰为了拓展 CRISPR 的应用开发的。
来聊聊这个新发现。
靶向递送一直是一个困扰生物学，尤其是医学的问题。
我们近些年所倡导的精准医学里边，一方面是针对于不同基因型采取不同用药方式，而另一方面就是针对不同的疾病和病灶，采取精准用药的方式。
比如说传统的用药方式那就是地毯式的轰炸，而精准用药就是精确制导导弹。
比如张峰的的 CRISPR/Cas9 工具特别好用，但存在的问题是，怎么把基因编辑工具靶向性的递送到关键的细胞里。
在之前我们也开发过很多靶向药系统，比如最常见的被动靶向药物释放系统。
被动靶向药物释放系统依赖于生物体内的生理和病理过程来实现药物的定位。例如，肿瘤组织通常具有异常的血管结构和增强的血管通透性，这使得药物在肿瘤组织中更容易聚集。这种现象被称为增强渗透性和保留效应（EPR 效应）。很多纳米脂质体（LNP）递送技术就依托于这个原理。
所以为啥治疗肝病的靶向药物这么多呢？因为 LNP 很适合靶向肝脏。
看原理就知道，这种靶向方法精准度不高，而且局限性很大。
所以人们就更期待主动靶向药物释放系统，主动靶向药物释放系统通过在药物载体表面修饰具有高度特异性的靶向分子，使得药物能够精确地作用于特定的靶细胞或组织。
主动靶向看起来很美好，但是问题也很多，比如靶向分子不好找，靶向难做。再比如制备复杂，成本高。还有免疫原性问题，体内稳定性问题，细胞内释放效率问题以及能否做针对性改变的问题。
张峰这次开发的，就是一种主动靶向递送系统，而且具有几个特别强的优势：效率高，可编程，免疫原性低，安全性高，代谢快。
几乎就是一款“接近于完美”的蛋白递送系统。
与 CRISPR 系统类似，细胞外可收缩注射系统（eCIS）也是来自于自然界中的已有的生物中的独特的功能体系。
对于自然界的一种特别的生物，内功生细菌，是一种与宿主细胞形成紧密共生关系的微生物，通常生活在宿主细胞内部。这些细菌经常需要分泌调节宿主生物学有利于共生体适应性的因子来调控宿主，但这些因子（蛋白质）很难穿过细胞膜，所以内共生菌进化出了一套类似于噬菌体尾部的注射系统的功能来传递调控因子。
这玩意是不是神似下边的这个噬菌体结构？
要不咋说大自然很神奇呢？
而张峰团队就是基于这一个原理，进行了深入的研究，他们选择了自发光杆菌属的一种线虫共生菌，将它的 eCIS 命名为Photorhabdusvirulence cassette（PVC）。
PVC 这东西本来就是用来运送生物毒素的，显微镜下是这样的。
我们把他的结构抽象出来是这样的。
那么，PVC 是如何靶向细胞的？问题就出现在这家伙的脚上。
这个脚，就像是一个导弹的导航系统一样。这时候张峰团队的脑洞就来了，那如果我们修改一下这个脚的结构，是不是就可以按着我们所设计的目标去导航了？
事实证明，这玩意真的可以。张峰团队用 AlphaFold 设计和编程了几个 Pvc13（尾纤维）的结构进行体外实验，靶向人体细胞，这里参照的 Ad5（一种人体可感染的腺病毒）的结构，惊人的结果是，真的好用。而且效率惊人的高，几乎是 100%。而且准确率非常高，几乎没什么脱靶的。
接下来又做了小鼠的体内实验。他们又用 AlphaFold 设计出一个可以用在小鼠神经元细胞的靶向蛋白，然后把这个做出来以后注射到了小鼠的海马体内。
结果一样说明在体内这套系统依然可以运行，同时在后续的实验中发现，PVC 靶向的目标基本都集中在神经元中，说明实现了对神经元细胞的靶向非常好。
而且在体内实验 7 天后，没有观察到小鼠的炎症反应，小鼠没有发生体重减轻的变化，以及，检测不到 PVC 的存在了。
这意味着，PVC 这东西，在小鼠体内，没有引发什么免疫反应，而且都顺利的代谢掉了。
安全，有效，代谢快。
这东西，就像是给生物学家打开了一个新世界的大门。
一个可以根据目标不同，进行编程的蛋白递送系统，而且可以递送上百 KD 的蛋白（Cas9 有 170 多 KD），同时具备了高效，安全，低免疫原性，还代谢快这些特性，所以我前边说这几乎是一个接近于完美的蛋白递送系统。
而且不要忘了，这才只是一个共生菌里的，那么多共生菌呢？这就是给全世界的生物学家打开了一个新世界的大门啊。
这次让我们再次期待张峰获得诺贝尔奖的消息吧。
膜拜大佬。
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